2020蓝焱资本投资交流会演讲——肿瘤的精准基因诊断

一、精准医疗

科技的发展使人类不断刷新着生命的极限。18世纪，欧洲发达地区男性的平均寿命仅为30岁左右，同时期中国男性平均寿命接近40岁。随着现代医学技术的逐步完善。到19世纪末期，欧洲地区的人均寿命达到40岁以上。到了20世纪，西方国家在两次世界大战中积累了伤口愈合和感染处理的经验，尤其是青霉素的发现，有效地控制了细菌感染，延长了很多人的生命。1948年世界卫生组织（WHO）成立，随着世界范围内公共卫生水平的提高和医疗技术的进步，人类人均寿命也在持续增长。目前，肿瘤和心血管疾病已经成为大部分国家的头号致死原因，为了研究如何治愈这些疾病，很多新的医学方法和技术开始大规模应用。在这个过程中，一个全新的医学理念被提了出来，就是循证医学。

循证医学在本质上是不同于传统医学的。循证医学强调医学决策和实践要有好的临床研究设计和研究结果支持，核心思想是医疗决策应该以现有的“最佳临床研究依据”作为基础。循证医学体系的创立，在很大程度上推进了现代医学的发展。但进入21世纪后，在面对患者群体差异化极大这个医学事实上，循证医学暴露出它的局限性。针对肿瘤和慢性病等复杂疾病，医学领域一直尝试通过大样本的随机临床研究获得普适性的最佳治疗方案，但事实上标准化治疗收效甚微。所以精准医疗横空出世，反映了医学发展的必然需要。

各个国家对精准医疗在早年就有所布局。2015年年初，美国总统奥巴马宣布推出精准医疗计划，从2016年预算中拨出2.15亿美元支持这个计划，这个举动迅速在全球引起重视和关注。2015年年底，英国政府宣布在2012年发起的针对癌症和罕见病患者的英国“十万人基因组计划”基础之上，再追加3.75亿美元的经费。2016年6月，法国政府宣布投资6.7亿欧元启动基因组和个体化医疗项目，并将其命名为“法国 2025基因组医疗计划”。2015年下半年，我国科技部召开了“国家精准医疗战略专家会议”，成立了中国精准医疗战略专家组，“中国精准医疗计划”随后也在2016年启动，旨在利用精准医疗的巨大潜力，改进我国医疗体系和提高民众健康水平。

那么什么是精准医疗呢？我国精准医疗领域的著名专家、中国工程院院士、北京大学医学部主任詹启敏教授这样定义：精准医疗“是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定个性化的疾病预防和治疗方案”。而这种“精准化”、“个性化”的医疗实现是有前提的。精准医疗是在基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学交叉应用的这种时代大背景下，发展起来的一种新型的医学概念与医疗模式。简单地说，就是在正确的时间，用正确的方法，给正确的病人，提供精确的治疗。

中国具备发展精准医疗庞大的需求基础。当前难治性疾病发病原因复杂，传统医疗方法用药的总体平均无效率为51%。在我国，恶性肿瘤死亡率居首，传统治疗方案在肿瘤治疗上的用药无效率甚至高达75%。传统癌症治疗方法包括手术治疗、放疗、化疗，手术疗法仅适用于局部实体瘤，难以治疗血癌或已经扩散的癌症，放化疗在破坏癌细胞的同时会殃及健康细胞的成长、繁殖，因此精准医疗的应用将颠覆传统治疗方式。

精准医疗的前提在于精准诊断。体外诊断占医疗卫生总支出不到1%，却能影响70%的医疗决策。体外诊断是指在人体之外，通过对人体样本，比如各种体液、细胞、组织样本等，进行检测获取临床诊断信息，进而判断疾病或机体功能。根据WHO推算的数据显示，在疾病的早期阶段提供精准的诊断和筛查服务，其中每投入1元，可节省下后续治疗费用8.5元，以及抢救费用100元的医疗支出。投入收益比达到1：108.5。精准医疗不仅减少患者因误诊导致的无效花费，大幅减少国家医保基金的浪费。

按检验原理和方法学的不同，体外诊断主要包括传统免疫诊断、生化诊断、化学发光技术的免疫诊断、分子诊断、血液诊断等。国内IVD行业在2001年以前一直处于导入期，高端诊断产品像是诊断仪器、试剂等均依赖于国外进口；2001-2010年，整个行业集中度不断提升，国内龙头企业在某些细分领域掌握了一定话语权，开始逐渐布局高端诊断领域；在2010年以后，IVD的细分子行业特点不断强化，逐渐形成了高端诊断技术代替低端技术趋势，分子诊断在行业发展中脱颖而出。

二、分子诊断

分子诊断技术的发展始于1953年，Watson和Crick发现了DNA双螺旋结构，为人类揭开了生命本质神秘的面纱，为分子诊断的产生奠定了基础。1969年，Kan等应用DNA分子杂交技术对α地中海贫血进行产前诊断，实现了疾病的早期诊断，标志着分子诊断技术开始应用于临床检验中。1977年，英国科学家桑格发明“双脱氧链终止法”用于基因分析，同年美国科学家马克西姆发明化学降解法，开启了基因测序时代。1985年，聚合酶链反应(PCR)技术问世，极大地推动了分子生物学的发展，成为生物医学领域中的一项革命性创举和技术发展的里程碑。1990年开始启动人类基因组计划，到2003年，基因组计划初步完成后，使分子生物学研究进入了功能基因组学研究，科学家们开始探索疾病和药物耐药性等与靶基因的相互关系，使医学模式转向个体化治疗临床研究阶段。

目前二代技术为主流应用平台，其高精准、可定量的特征推动了产品在临床的应用PCR及其衍生技术因其操作简便、快捷、适用性强，成为当今分子诊断领域中广泛应用的技术方法。目前以第二代实时荧光PCR技术为市场主导，第三代数字PCR是未来的发展方向。以生物芯片技术为代表的高通量密集型技术，因其支持物上有大量的探针，可以进行大量的检测和分析，弥补了传统核酸杂交存在的自动化程度低、检测目的分子少、低通量等缺点，具有样品处理能力强、用途广泛、自动化程度高等特点，成为分子生物学技术领域的一大热点，极大地促进了分子诊断学的发展。

回顾中国基因测序市场情况，从2007年重点开放无创产检，到2013年发放二代测序试点牌照，再到2018年4月提出推进NGS测序仪入院的政策，基因测序市场经历迅速增长后将稳步释放需求。根据华大基因的测算，一个人一生健康相关的数据整合起来大约10TB，则一百万人的数据约为10EB，其中约1%为可有效解读的基因数据，测序费用为0.014美元/兆（汇率为1美元=6.7元人民币），因此我们按照十三五规划的保守预计，在2020年，基因测序市场规模有望达到98亿元。

Illumina推出的新一代仪器将全基因组序列测序成本降到1000美元以下，而且随着技术进步，仍在不断下降。

三、肿瘤的精准基因诊断。

现在肿瘤已经成为常见病。2018年9月， WHO发布最新报告称，全世界患癌的人数正在“迅速增长”，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。国家癌症中心也在2018年2月发布了我国最新癌症数据，我国恶性肿瘤全年新发病例数380.4万例，代表着平均一分钟有七八个人患癌。特别触目惊心的是，我国癌症的发病率为每10万人278.07人，远远高于国际标准的186.53人。肿瘤的防控和有效治疗已经成为我国医疗健康领域重点关注的头等大事。

肿瘤的病因是基因突变，有两个可能的来源。第一个是先天的基因突变，比如说安吉丽娜朱莉的BRCA1基因突变。第二个来源是随着年龄增长，身体里随机产生的基因突变。我们通常所说的肺癌、肝癌、胃癌……都是根据癌症的组织来源进行分类。但肿瘤是一种复杂的疾病，即使是发生于同一组织、具有相同的病理类型，在分子特征上也存在着多样性，而这些分子层面的多样性决定了抗癌药物疗效的千差万别。

由于肿瘤驱动基因的不同，导致同一分期、同一病理类型的恶性肿瘤患者采用相同的治疗方案疗效却存在明显差异，基因筛查则从基因层面确定病变因素，针对性的甄选靶向药物，量体裁衣精准治疗，进而有效提高患者生存率，降低医疗资源消耗。对病人进行靶向药物治疗前要求对肿瘤的分子特征进行鉴定，这推动了一系列伴随诊断的问世。

2018年中国有一部热播的电影《我不是药神》，比较真实地反映了一些癌症病人为了能用上廉价特效靶点药物而四处寻觅的现实。电影中提到的格列宁，其原型药物是诺华制药公司的一款针对慢性粒细胞性白血病的上市肿瘤药物格列卫。受益于分子诊断技术发展以及肿瘤药物医保谈判和审批加速的推进，我国靶向药物市场也迎来发展黄金时期。

2018 年 9 月 ，卫健委明确指出小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物在临床应用前需经过病理组织学确诊和基因检测后方可使用，为靶向基因诊断在我国的推行提供了完美的背书。此外，北京医耗联动综合改革自 2019 年 6 月 15 日正式实施，首次将肿瘤基因检测纳入医保，报销比例高达 90%，此次医耗联动综合改革对肿瘤基因检测制定了统一的定价标准，并将其纳入北京医保，工伤保险，肿瘤基因检测将是未来肿瘤诊治的必然趋势。

能提供分试剂上游原材料的厂商少，主要是由国外几个巨头企业，如罗氏诊断、solulink等，因技术难度高，国内企业基本没有原料的技术，只能做代理，我们认为原料领域国内企业短期难有突破，定价权被外资品牌牢牢把控。而在研发方面，国内分子诊断原材料研发基本空白。从主要的以分子诊断为主业的公司供应商分析，之江生物、致善生物、益善生物采购的分子诊断原材料/产品均来自于国外品牌，且采购占比均达 20%以上。中游产品：试剂已经国产化，中高端仪器寻求突破。基因测序仪国产化刚起步值得期待。分子诊断成本降低，价格合理，检查项目收入是医院未来的赢利点。

目前全球众多国家都在开展精准医学研究，医疗机构、科研机构和公司也都在如火如荼地开发着自己特定领域的检测产品，但是这随之也导致了一个很重要的问题：缺乏标准化。事实上从测序仪开始，就存在Illumina、Thermo-Fisher Scientific和Complete Genomics（已被华大基因收购）等截然不同的产品平台，而临床机构和基因组中心还会针对不同的疾病，开发各自不同的基因检测组合（Panel Test），对检测结果的解读和分析经常也是各自主导而缺乏统一，市场可谓是高度碎片化的，这就造成了对基因组检测项目进行标准化和市场监控非常困难。我国分子诊断行业监管相对混乱，以无创产前检测为例，2014 年 2 月以前一直处于灰色监管，只要买得起测序仪都能做无创产前检测。同时又由于没有统一的判断标准，同一个人在不同公司检测会得到完全不同的结果，检测价格也是有所差别，导致市场混乱。

不过随着行业的成熟和相关的标准化机构的努力，分子诊断涉及仪器、试剂、数据分析、医院、第三方检验中心等多环节，受 CFDA、卫计委、发改委、商务部、医疗器械协会等多个监管部门或行业协会的管理。 众多医疗和科研机构之间将得以遵循相同的行业标准，实现无缝衔接与合作。

四、投资策略